時間：2023-03-16 16:35:55
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RT-PCR檢測耐藥相關基因MDR1、BCL2L1、LRP、PRKCA的表達取對數生長期細胞，TRIzol試劑提取細胞總RNA，反轉錄試劑盒合成cDNA，SYBYGreen方法進行實時熒光定量PCR實驗。引物設計由Invitrogen公司合成，見表1。PCR反應體系：cDNA1μl，2×SYBRGreenPCRMastermix12μl，引物F/R（上下游引物的終濃度各為15pmol/μl）各0.3μl，DEPC水11.4μl，共25μl。PCR循環設置：50℃2min95℃10min（95℃15s60℃1min）×40個循環（生成擴增曲線）95℃15s60℃15s95℃15s（生成溶解曲線）。SDS2.2軟件分析處理數據，管家基因校正目的基因的表達，得到相對定量結果。1.6耐藥細胞的保存耐藥細胞SKOV3/TAX30分別凍存于含0、10、30nmol/L紫杉醇藥物的凍存液里。于凍存后1、3、6月分別復蘇細胞，觀察復蘇情況，MTT法檢測IC50。1.7統計學方法對有關數據采用SPSS13.0軟件進行獨立樣本t檢驗（independentsamplet-test）、單因素方差分析（OnewayANOVA），P<0.05為差異有統計學意義。
2、結果
2.1耐藥細胞的建立
SKOV3經300μg/ml大劑量的紫杉醇作用2h后,大部分細胞死亡漂浮，剩余細胞腫脹，伸出樹枝狀突起呈蜘蛛狀，胞質見空泡形成、顆粒增多。少量存活的細胞克隆生長，恢復生長至對數期消化傳代，再進行下一次沖擊；SKOV3經10~30nmol/L小劑量的紫杉醇作用24h，約50%的細胞死亡，細胞體積增大，形態不規則，胞質內顆粒增多，貼壁性變弱，給藥24~72h內最明顯，96~120h后逐漸恢復原狀。經兩種誘導方法獲得的耐藥細胞系，分別命名為SKOV3/TAX300和SKOV3/TAX30。
2.2耐藥細胞的生物特性
2.2.1耐藥指數MTT實驗結果顯示，耐藥細胞及其敏感細胞的IC50值及耐藥指數，可見小劑量濃度遞增誘導的耐藥細胞SKOV3/TAX30耐藥性較強，見表2。2.2.2平板克隆形成實驗在無藥物作用時，SKOV3敏感細胞較兩種耐藥細胞系的克隆形成能力強，見圖1A的d組，SKOV3敏感細胞的克隆形成數為（934±16.37），SKOV3/TAX300的克隆形成數為（440±13.75）,SKOV3/TAX30的克隆形成數為（579±9.50）。與敏感細胞SKOV3相比，兩種耐藥細胞克隆形成數少，差異有統計學意義（P均=0.000），見圖1B。而在相同濃度紫杉醇作用下，耐藥細胞形成的克隆明顯多于敏感細胞。在紫杉醇濃度為5nM時，SKOV3/TAX30可形成（1206±9.50）個克隆，SKOV3/TAX300可形成（870±32.30）個克隆，而SKOV3形成的克隆數僅（202±6.08），差異有統計學意義（P均=0.000）；當紫杉醇濃度進一步升高為50nM和500nM時，SKOV3/TAX30和SKOV3/TAX300形成的克隆數仍明顯高于敏感細胞SKOV3。紫杉醇濃度為50nM時，SKOV3細胞與SKOV3/TAX300細胞形成的克隆數相比，差異有統計學意義（P=0.013）,SKOV3細胞與SKOV3/TAX30細胞形成的克隆數相比，差異也有統計學意義（P=0.000）；紫杉醇濃度為500nmol/L時，SKOV3細胞與SKOV3/TAX300和SKOV3/TAX30細胞形成的克隆數相比，差異有統計學意義（P=0.009、0.0001），見圖1B。2.2.3生長曲線倍增時間的差異SKOV3敏感細胞和兩種耐藥細胞系在相同條件下培養7天，細胞增殖產生一定的差異。耐藥細胞的生長較敏感細胞減慢，生長曲線的斜率減小，見圖2。同時，根據生長曲線計算出SKOV3/TAX300和SKOV3/TAX30細胞的倍增時間分別為28.90h、24.0h，與敏感細胞的倍增時間20.84h相比也有所延長。
2.3耐藥相關基因
MDR1、BCL2L1、LRP、PRKCA在各細胞中的表達MDR1、BCL2L1、LRP、PRKCAmRNA在SKOV3、SKOV3/TAX300和SKOV3/TAX30細胞中的相對表達豐度見圖3A、3B。兩種耐藥細胞中，MDR1的表達明顯增高，提示SKOV3/TAX300、SKOV3/TAX30對紫杉醇的耐藥與MDR1高表達有關。SKOV3/TAX300細胞中PRKCA、LRP的表達均高于SKOV3細胞，差異有統計學意義（P=0.016，P=0.005），BCL2L1的表達與敏感細胞比較，差異無統計學意義（P=0.815）。而SKOV3/TAX30細胞的PRKCA、LRP的表達與敏感細胞比較差異無統計學意義（P=0.154，P=0.206）。BCL2L1的表達低于敏感細胞（P=0.001），見圖3B。以上數據表明不同誘導方式導致耐藥細胞發生不同生物學變化，可能存在不同的耐藥機制。
2.4耐藥細胞的保存
耐藥細胞SKOV3/TAX30分別凍存在含有0、10、30nM紫杉醇的凍存液中，于凍存后1、3、6月復蘇，檢測IC50，見表3。1、3月后檢測結果提示，在3種藥物濃度條件下的細胞IC50沒有明顯區別，但凍存6月后，無藥凍存組的耐藥細胞與兩種加藥凍存組的細胞比較，其IC50明顯下降，差異有統計學意義（P<0.01）。同一個藥物濃度條件下，無藥凍存組的耐藥細胞在凍存6月時，出現耐藥性下降，而兩種加藥凍存組細胞在6月的凍存過程中，細胞IC50雖然出現輕度下降，但差異無統計學意義。
3、討論
3.1耐藥細胞的建立
本實驗結果提示：增加給藥劑量、適當延長無藥間歇期，可能延緩細胞的耐藥性。由于大劑量沖擊誘導與臨床治療模式相似，臨床上體內耐藥指數≥2倍即足以導致化療失敗[5]，因此大劑量沖擊誘導產生的耐藥細胞雖然耐藥指數較低，也是模擬臨床耐藥的良好模型。
3.2耐藥細胞的特性
本研究的結果表明：在無藥物作用時，SKOV3細胞的集落形成能力強于兩種耐藥細胞SKOV3/TAX300和SKOV3/TAX30，但在不同濃度紫杉醇藥物條件下，耐藥性最強的SKOV3/TAX30集落形成能力也最強，而敏感細胞SKOV3的集落形成能力最弱，此結果與MTT法檢測的耐藥性一致。紫杉醇的作用機制是促進微管蛋白二聚體裝配成微管，抑制紡錘體形成，將細胞阻斷于G2/M期，細胞的有絲分裂異常或停止，使多核細胞的形成增多[6]。誘導的過程中耐藥細胞膨脹、形態不規則、細胞體積的增大可能與細胞群體中多核細胞的增多有關。本研究的生長曲線實驗中，SKOV3/TAX300和SKOV3/TAX30的倍增時間分別為28.9、24.0h，與敏感細胞SKOV3的倍增時間20.84h相比有明顯延長，顯示耐紫杉醇的卵巢癌細胞生長速度減慢。細胞周期的阻滯，除導致一些細胞周期特異性藥物失效外，腫瘤細胞處于相對靜止狀態，易對化療藥物產生耐受。
3.3耐藥相關基因的檢測
卵巢癌紫杉醇耐藥機制的研究中，多藥耐藥（multidrugresistance，MDR）一直是熱點。多藥耐藥是指對一種藥物具有耐藥性的同時，也對其他結構和作用機制完全不同的化療藥物產生交叉耐受的一種現象。多藥耐藥的產生是一個多因素的過程，主要包括：（1）細胞內有效藥物濃度的降低；（2）細胞內藥物活性的改變；（3）凋亡的抑制；（4）腫瘤細胞微環境改變化療敏感度。P-gp是多藥耐藥基因MDR1編碼的相對分子質量為17kD的一種跨膜糖蛋白，其功能是使細胞內藥物濃度降低，藥物的作用減弱或喪失，細胞由此獲得耐藥性。與大多數其他化療藥物的多藥耐藥機制相似，紫杉醇作為P-gp的作用底物之一，其耐藥機制與MDR1基因擴增導致的P-gP高表達密切相關[7-8]。肺耐藥相關蛋白LRP是在多藥耐藥的肺癌細胞株中發現的與MDR相關的非糖蛋白，相對分子質量為110kD，能阻止藥物通過核孔進入細胞核，避免其作用于核內靶點，藥物運送到胞質的囊泡中，再通過胞吐作用將藥物排出體外，從而發生紫杉類藥物耐藥[9-10]。凋亡抑制基因也參于紫杉醇耐藥。BCL2L1基因，全稱為BCL-2樣1基因（BCL-2-like1）,編碼蛋白屬于BCL-2蛋白家族，BCL-2蛋白家族通過抑制腫瘤細胞凋亡，導致耐藥性[11-12]。PRKCA基因為蛋白激酶Cα（proteinkinaseCalpha），也被稱為PKCA、PRKACA、KPCA、AAG6。細胞過度增殖和抗細胞凋亡機制障礙都可導致腫瘤進展和耐藥現象發生[13]。另外PKC的作用是使底物蛋白磷酸化而活化，p-gp是PKC的作用底物，當其表達增加或活性增強時，可使大量的P-gp磷酸化而活化，從而產生耐藥性。本研究結果提示。SKOV3/TAX300細胞PRKCA、LRP的表達均略高于敏感細胞。但SKOV3/TAX30細胞的PRKCA、LRP的表達與敏感細胞比較差異無統計學意義。BCL2L1在SKOV3/TAX30細胞的表達低于敏感細胞，但SKOV3/TAX300細胞中BCL2L1的表達略高于敏感細胞，結果提示不同方式誘導的耐藥細胞，可能存在不同的耐藥機制。
3.4耐藥細胞的保存
采用MTT法繪制細胞生長曲線。取第7代近融合的腸上皮細胞,消化后調整細胞密度為1×105/mL的單細胞懸液,接種于96孔板中,每孔接種100μL,接種15板,每3d更換一次細胞培養液。每天于相同時間取出一板細胞,每孔加入MTT溶液(5mg/mL)20μL,培養4h后,吸出孔內上清,每孔加入二甲基亞砜150μL,震蕩10min后于酶聯免疫檢測儀以490nm波長測吸收值。共測定15d,以時間作為橫坐標,光吸收值(D)作為縱坐標,繪制細胞生長曲線。1.8流式細胞術(flowcytometry,FCM)分析細胞周期常規方法收集第7代近融合的腸上皮細胞,PBS洗滌2次,在離心管中留約0.5mL的PBS,向細胞懸液中緩慢加入75%冰乙醇,–20°C固定過夜。檢測前,1000r/min離心3min去除乙醇,PBS清洗1次,加入適量碘化丙啶染液(0.1%TritionX-100,10μg/mL碘化丙啶,50μg/mLRNase),室溫避光染色30min,上機檢測,計數10000個細胞,用MuticycleAV軟件進行DNA細胞周期擬合分析。增殖指數(proliferativeindex,PI)指增殖細胞占總周期細胞的比例,S期細胞指數(S-phasefraction,SPF)指細胞周期中處于S期細胞所占的比例。采用PI和SPF分析細胞的增殖活性,PI(%)=(S+G2/M)/(S+G2/M+G0/G1)×100%,SPF(%)=S/(G0/G1+S+G2/M)×100%。1.9染色體核型分析參考已報道的方法[13],稍作修改。傳代細胞以1×105/mL的密度接種至96孔板。48h后換液,給予濃度為2μg/mL秋水仙素處理3h;消化收集細胞,37°C低滲(0.075mol/LKCl)處理20min;用新鮮配制(4°C預冷)的卡諾固定液(甲醇:冰醋酸=3:1)預固定20min,離心去除上清,再視細胞量加入新鮮固定液0.5~1mL,以移液槍重懸沉淀;取出–20°C預冷的玻片,30cm高度滴片;空氣干燥,吉姆薩工作液染色10min,脫色,在顯微鏡下選擇分散良好,形態清晰的染色體中期分裂相,進行拍照,用Photoshop軟件進行染色體核型分析。
2結果
2.1IEC-P.A.的細胞形態與超微結構
用嗜熱菌蛋白酶和I型膠原酶聯合消化參環毛蚓腸組織,獲得的大量隱窩單位和散在細胞。隱窩單位培養48h即能貼壁,72h開始輻射出零星細胞;而散在的腸上皮細胞貼壁所需時間較長,接種一周才可形成少量的細胞集落(圖1A),15d開始貼壁,但附著不穩定,稍振動即浮起。約28~30d細胞生長至85%~90%匯合,可進行傳代培養。原代培養時有較多的細胞碎片,且上皮細胞與成纖維細胞夾雜生長,傳至第3代以后,細胞碎片明顯減少,類圓形上皮細胞數量增多,形態較一致。傳代后細胞生長穩定,培養13~15d可見腸上皮細胞匯合成細胞單層,呈典型“鋪路石樣”鑲嵌排列,邊界清晰,互不重疊(圖1B)。透射電鏡下觀察培養的腸上皮細胞,可見細胞結構完整,直徑為8±2μm,具有典型的腸上皮隱窩細胞特征。微絨毛從細胞表面伸出,排列整齊(圖2A),近絨毛端胞質中分布豐富的線粒體,其嵴清晰可見(圖2B),細胞核周區域有大量的粗面內質網(圖2C)。
2.2IEC-P.A.的生長曲線
第7代參環毛蚓腸上皮細胞的生長曲線見圖3,體外培養的腸上皮細胞存在著明顯的潛伏期,接種培養7~9d后才能進入對數生長期,經過大約4d的對數生長期后,至13~15d開始進入平臺期,且能相對較長時間維持在這一時期。
2.3FCM分析IEC-P.A.細胞周期
參環毛蚓腸上皮細胞的細胞周期檢測結果見圖4,細胞各個時期的分布狀態是G0/G1期為(93.13±0.12)%,S期為(3.73±0.23)%,G2/M期為(3.14±0.17)%,細胞的增殖活性指標PI為6.87%,SPF為3.73%。由此可見,體外培養的腸上皮細胞接種后,相對較長時間處于靜止期,尚未進行增殖分裂活動。
2.4IEC-P.A.染色體核型分析
本實驗所培養的腸上皮細胞來源于環節動物門的參環毛蚓,具有一定的特殊性,與常規哺乳動物的細胞差異較大。處于中期分裂相的腸上皮細胞所占比例較少,且處于分散狀態的染色體臂常常出現部分重疊(圖5A),但尚可應用Photoshop軟件進行核型分析。根據所拍攝的20個細胞的中期分裂相,可以得出,參環毛蚓腸上皮細胞的染色體數為2n=22,其中第1、2、5、8、9、11號染色體為中部著絲粒染色體,第4、7、10號染色體為亞中部著絲粒染色體,第3、6號染色體為亞端部著絲粒染色體,其染色體核型可表示為n()=x=6m+3sm+2st(圖5、表1)。整體來說,第3代參環毛蚓腸上皮細胞染色體沒有異常表現,基因組相對穩定。
3討論
體外培養的腸上皮細胞對于研究營養物質的吸收代謝機制、藥物作用以及各種致病因素作用下的生理病理改變具有重要意義,所取得的研究成果可以為人工養殖活動提供科學指導,從而帶來巨大的經濟效益[14]。目前,蚯蚓種屬腸上皮細胞培養與生物學特性研究尚未見報道。本研究采用混合酶消化法對參環毛蚓腸上皮細胞進行分離培養,穩定傳至第8代,并研究了細胞形態、超微結構、生長曲線、細胞周期和染色體核型等生物學特性,成功獲得參環毛蚓腸上皮細胞系(IEC-P.A.)。不僅豐富了環節動物門的細胞資源及相關生物學特性資料,而且所建立的細胞培養技術及生物學特性檢測方法可以為蚯蚓種屬細胞培養及研究提供參考。分離腸上皮細胞常用的消化酶包括胰蛋白酶、膠原酶、嗜熱菌蛋白酶及中性蛋白酶。由于來源動物不同,關于各種消化酶的分離效果有不同的報道,其中嗜熱菌蛋白酶分離腸上皮細胞可獲得大量的健全絨毛隱窩單位,且傳代后增殖能力比較穩定[15-17]。本實驗參考上述條件,對消化酶進行了適當調整,篩選確定嗜熱菌蛋白酶和I型膠原酶的混合酶液較適合分離參環毛蚓的腸上皮細胞。所得細胞懸液可見大量腸上皮細胞特有的隱窩單位。細胞鑒定是腸上皮細胞培養過程中一個重要內容。除了觀察形態特征外,常用的有堿性磷酸酶染色法、電鏡法及免疫熒光染色法[18]。由于堿性磷酸酶染色法影響因素復雜,陽性率低;又因親緣性的關系,參環毛蚓腸上皮細胞缺少特異性標記物,而無法使用免疫學鑒定,所以本研究選取了透射電鏡觀察參環毛蚓腸上皮細胞的超微結構。細胞表面可見大量微絨毛,胞內含有豐富的線粒體、粗面內質網,符合腸上皮細胞的特征。應用流式細胞技術,對核酸染料標記的DNA進行檢測,能夠得到細胞各個時期的分布狀態,通過計算G0/G1、S、G2/M期的百分數,可以進行細胞周期分析,了解細胞的增殖能力[19]。常規測定時多選用碘化丙啶染料對DNA染色,但本實驗中發現碘化丙啶不能對75%冰乙醇固定的參環毛蚓腸上皮細胞的DNA進行染色。分析其原因可能是碘化丙啶無法進入參環毛蚓的細胞內所致。為此,本團隊通過添加不同濃度TritionX-100進行破膜,最終選取的染色液組分為0.1%TritionX-100、10μg/mL碘化丙啶、50μg/mLRNase,使FCM分析參環毛蚓IEC細胞周期的檢測得以順利進行。但結果中變異系數(coefficientofvariation,CV)值、細胞碎片含量(%Debris)較高,表明此破膜染色方法還有待于進一步優化。S期細胞比率(SPF)和增殖指數(PI)均可以反映細胞群體的增殖狀態和DNA的合成速度,因此常用它們的大小來表示細胞增值活性的高低[20]。
醫德教育不只是人文社科類教師的職責，而是全體教師的職責，醫德教育應貫穿滲透于整個專業教育中。在醫學細胞生物學實驗課中，時刻加強學生醫德醫風的教育。比如，在實驗操作中教育學生認真細致，因為將來他們面對的是鮮活的生命，他們在對病人的診斷和手術操作中不容許一點失誤，否則將會造成無法彌補的后果。因此，在實驗課上要求學生每一步操作都要小心翼翼，將實驗操作想象成對病人的手術。另外，一些學生在寫實驗報告時出現錯別字，不善于總結分析實驗結果，這時要提醒學生在未來的工作中一旦病例上出現錯誤或者沒有對病人的病情進行認真的分析都可能導致嚴重的醫療糾紛。通過這些在實驗課中發現的問題教育培養學生一絲不茍、嚴謹細致的工作態度，提高醫學生的整體醫德醫風。
2教學方式的改革
興趣是學習最好的老師，但是現在單的教學方式往往使學生處于被動地位。因此，改變學生的學習地位，配合多元化的教學方式來調動學生學習的積極性成為亟待解決的問題。
2.1變被動學習為主動學習
中國當前的教育模式幾乎仍是填鴨式教學，而實驗課的教授更是老師講解為主，學生完全處于被動地位。許多學生在實驗過程中不知前因后果，只是草率結束實驗，課后將實驗內容拋之腦后，一無所知。為調動學生的主觀能動性，在實驗開始前，只是簡單介紹相關的知識，提出實驗目標。然后由學生在課下預習實驗內容，查找資料，熟悉每一個實驗步驟的原理、所需試劑的作用及配備方法，做好充足的準備工作。在實驗結束后，分組討論在實驗過程中出現的問題，及對結果的多樣性進行分析，鼓勵大家暢所欲言，探討該次實驗內容能夠用于解決哪些實際的問題。最后，要求學生認真整理出一份實驗報告。在整個實驗過程中，老師只起到引導、鼓勵及評價的作用，而使學生處于主動地位。突然之間的角色轉變使很多同學學習起來有些吃力，但是堅持一學期下來，發現學生的自主學習能力明顯提高，這正是“授之以魚，不如授之以漁”。
2.2變傳統教學為多元化教學
現在一些高校的實驗課教學方式仍為傳統的板書講解，這種教學方式早已不符合時代的發展。為使學生更直觀生動的了解實驗過程，將實驗過程制作成錄像，上課前通過多媒體播放教學示范錄像。例如，對于原代培養細胞實驗，前期的準備工作繁瑣，耗時長，不可能每個同學都參與，這時通過播放教學示范錄像[6]，使學生深刻了解整個實驗的來龍去脈。另外，在實驗課上由“老師講”變為“學生講”。課前要求學生預習實驗目的、原理及注意事項等，上課時隨機挑選學生為大家講解，其他同學對講解的內容進行補充和糾正。在顯微鏡的使用實驗課中，將學生分為2～3人的小組，小組中的每位同學分別操作顯微鏡，其他同學在旁觀看，指出這位同學在操作過程中存在的問題，進而加深學生對顯微鏡使用方法及注意事項的印象。
3考核方法的改革
隨著對實驗課的重視程度提高，實驗課成績在總成績中所占比例也相應增加。實驗課的考核不再只依靠實驗報告，而在于對學生實驗原理的掌握及實驗操作能力的評價。通過課前提問形式，了解學生的預習情況并給予一定評分。在實驗課結束時，隨機抽取部分學生，考核其對該次實驗中關鍵技術的掌握，如顯微鏡、離心機、天平等儀器的正確使用及臨時裝片的制備，并敘述在操作過程中的注意事項等，從而對學生的操作技能進行測試。另外，在批改實驗報告時，主要依據學生對實驗數據的分析及總結程度給予評分，強化學生的分析思考能力。
4結語
【推薦單位】武漢大學
【推薦理由】用基因技術來診斷和分析癌癥，其在國際頂級期刊《細胞》上。在生命科學領域，《細胞》和《自然》《科學》屬于同級別的國際頂級學術期刊。100多年來，包括教授在內，武大從未有人在如此高級別的學術期刊上。
【人物簡介】宋盧挺，23歲，武漢大學2011屆本科畢業生。在武大讀本科期間，他選擇的利用基因技術來診斷和分析癌癥的科研項目，取得豐碩成果，并寫完科研論文。目前，他在中科院昆明動物研究所念研究生一年級。
【關鍵詞】細胞生物學；教學；改革
21世紀是生命科學的世紀，生物產業的開發需要生物學的發展。我國在基礎科學發展規劃中， 把細胞生物學、分子生物學、神經生物學和生態學并列為生命科學的四大基礎學科，反映了細胞生物學在生命科學中的重要性[1]。細胞生物學目前已經成為現代生命科學的一個前沿領域，隨著新方法、新技術的建立，更促使該學科取得日新月異的快速發展，并且已經成為生命科學相關專業的一門必修課程[2-3]。為適應新形勢下的教學要求，圍繞大學生實踐和創新能力的培養，結合自己多年的《細胞生物學》課程的教學實踐與經驗，對細胞生物學課程教學內容、教學方法及課程考核方法進行了合理的改革，并取得了明顯成效，為進一步提高大學生教學質量和人才培養水平提供參考。
1 教學內容的改革
突出教學主線。《細胞生物學》課程內容多，教學過程中容易出現主線不清晰，使得學生感到內容多而亂，不容易系統地理解。如何在有限的時間內讓學生熟練掌握該課程的原理和方法并能應用到實踐中去，成為本課程改革的關鍵。比如我校生物技術專業選用了翟中和主編的《細胞生物學》第三版作為主要參考教材，全書分為15章，內容較多。我們在講解的時候，從課程的體系出發，以真核細胞三大體系為主線。將所有部分分為膜系統（第一章到第八章及第十五章內容）、骨架系統（第九章內容）和遺傳系統（第十章到第十四章內容）三大系統。
整合教學內容。《細胞生物學》課程內容多且與其它學科的交叉廣，教學過程中容易出現內容重復、輕重不分的情況。針對這些特點，細胞生物學老師在講解過程中必須合理整合教學內容，如前八章的內容可以從膜系統相關性來講，不管是物質代謝、能量轉換、還是信號傳導都是發生在細胞的膜上，這樣聯系地講解起來便于學生更好的理解和接受。另外，《細胞生物學》課程與其它課程，如微生物學、生物化學、遺傳學、分子生物學等課程的內容相互聯系、相互滲透。因此，在該課程的講解過程要合理整合教學內容，避免與先行課中某些內容重復，又要為后續課程留有余地，在學生頭腦中形成細胞生物學的聯系性、統一性和辯證的學習方法。實踐證明，這種承前啟后的教學方式，既保持了細胞生物學課程的完整性、系統性，又解決相關課程間的重復教學問題，對提高單位時間內的教學效果，激發學生的興趣具有積極作用[4]。
追蹤學科前沿。《細胞生物學》課程發展快，因此，教學內容是否新穎，對提高教學質量具有重要影響。《細胞生物學》的教師需要站在該學科領域的前沿，不斷更新自己的知識，并及時把該領域的發展趨勢、研究熱點和應用價值歸納總結后在相關的章節中進行講授，從而來提高學生對該課程重要性的認識、產生濃厚的學習興趣、激發起學生對該課程的學習積極性。
2 教學方法的改革
全面推行“問題式”教學法，激發學生的學習興趣與主動性。強調以培養學生發現、分析、解決問題的能力為主要目的。“問題式”教學方法的正確使用對于提高學生的素質，強化學生學習的興趣，調動學生的主觀能動性，培養學生的創新能力有積極作用。課堂教學是教學過程的主要環節，興趣是最好的老師，濃厚的興趣可以轉化為強烈的學習動力和創造性。在教學過程中，我們要自始至終都圍繞問題而展開教學活動，激發學生自覺思考、和主動探索，引導學生不斷發現現象、提出問題、分析問題并最終解決問題，培養學生的創造性思維。
課后小論文，提高學生的綜合應用能力。可以一個學習小組或一個宿舍集體為單位，進行課后小論文。在一些重要章節講解介紹后，為了鞏固學生的理論知識和培養學生的知識應用能力，課后布置一些相關的論文題目，通過學生的查閱文獻、設計方案、過程操作、結果分析和論文寫作等環節。同時，可以提高學生學習的主動性，對以后的科研訓練和畢業設計的文獻綜述寫作大有幫助。
加強課程實踐環節。細胞生物學是一門試驗性很強的學科，光是“聽”和“讀”是不夠的，在努力提高課堂教學的同時，必須加強實踐環節，開設一些綜合性實驗。實踐教學是培養學生的動手能力、基本科研能力和創新能力的重要手段。找出與本課程的實踐結合點，培養對知識應用的能力，在設計實驗的時候、一改以往有的單純的、驗證性的實驗，開設一些具有設計性的綜合實驗，使得學生在實驗設計、過程操作和結果觀察與分析中了解該課程的內容，并對整個研究內容有一個全面的、深入的學習，培養綜合應用能力和創新意識。對于有科學研究的教師，要鼓勵一些對科研感興趣的學生參與自己的一些課題。一般到大三時候，學生完全可以利用他們學過的一些專業基礎理論設計一些他們感興趣的小實驗，通過他們的收集資料、設計方案、實驗過程和結果分析的全過程，大大提高其科研創新能力。
3 考核體系的改革
樹立科學的考核觀，使課程考核過程化。課程考核不僅要檢驗學生對理論知識的掌握，更應該評價學生綜合應用知識的能力。課程最后成績包括考試成績（50%）、實驗成績（30%）和平時成績（20%）。課程考核過程化不僅有助于理論知識的掌握，還能起到引導學生勤于思考、善于發現問題、啟迪學生創新思維的作用；實施多元化的考核方式，把考核有機融入教學的全過程，促使“教、學、考”有機結合，形成“教、學、考”互動，調動學生學習積極性和創造性，消除部分學生平時松懈、考前背誦、考試作弊、考后遺忘的不良現象。
通過對細胞生物學課程教學體系的研究與探索，我們對細胞生物學課程的教學內容、教學方法、課程考核方法進行了合理的改革，優化改革后新教學體系已在生物技術專業的細胞生物學教學中應用，并且取得了良好的效果。
【參考文獻】
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英文名稱：Chinese Journal of Cell Biology
主管單位：中國科學院
主辦單位：中科院上海生命科學研究院生化與細胞所;中國細胞生物學學會
出版周期：月刊
出版地址：上海市
語
種：中文
開
本：大16開
國際刊號：1674-7666
國內刊號：31-2035/Q
郵發代號：4-296
發行范圍：國內外統一發行
創刊時間：1979
期刊收錄：
CA 化學文摘(美)(2009)
中國科學引文數據庫(CSCD―2008)
核心期刊：
中文核心期刊(2000)
中文核心期刊(1996)
中文核心期刊(1992)
期刊榮譽：
聯系方式
期刊簡介
[關鍵詞]研究型 教學模式 細胞生物學
細胞生物學是現代生命科學的重要基礎學科，是生物類專業的重要基礎課程，它聯系著生物科學的許多分支學科，如：組織學、胚胎學、生理學遺傳學、免疫學等。細胞生物學作為一門基礎課，對學生的知識、能力和素質具有直接和長遠的影響。20世紀50年代以來，諾貝爾生理與醫學獎大都授予了從事細胞生物學研究的科學家。因此，細胞生物學教學是衡量教學質量的重要組成部分。傳統的教學方式是以教師為中心、以課堂為中心、以教材為中心的“三中心”教育模式，學生作為知識的被動接受者，處于從屬地位。這實際上束縛了學生的批判性思維，抑制學生個性發展。為了讓學生更好地學習細胞生物學的基本概念，掌握細胞生物學的基本內容和研究方法，在課堂教學中對學生進行細胞生物學研究型學習模式的應用顯得十分緊迫。
一、細胞生物學教學內容的刷新
細胞生物學的內容覆蓋面廣、跨度大、發展快、與其它學科的交叉滲透廣泛，教學過程中容易出現主線不清晰、體系不嚴密、層次不分明、內容多而雜、學生理不清、記不牢等問題。在教學中要使學生能較全面系統地掌握細胞生物學教學內容，在頭腦中建立起一個牢固扎實的“知識網絡”，這就要求教師在教學中更多地考慮講授的內容和質量。同時要積累細胞生物學發展的最新動態，并及時把這些動態研究成果以及有待攻關的重大課題在教學內容中反映出來，從而引導學生去探索發現新知識的熱情和動力，從而發展學生的發散性思維能力，不斷增強學生的自覺性和創造性。
二、細胞生物學教學手段和方法的優化
1．多采用多媒體教學。細胞生物學主要講授細胞的結構與功能，以及探索生物體細胞發生、發展、成長、衰老、死亡的生命活動規律的科學，需要大量的細胞超微結構示意圖，對教師來講在黑板上繪制、掛圖等手段，會導致準確度不高，缺乏動態感。加之細胞生物學本身具有高度的綜合性、抽象性和復雜性，學生學習有一定的難度，容易失去興趣。因此在教學過程中，要多制作多媒體課件，大量采用外文細胞生物學圖書上的彩圖，借助豐富多彩的圖片，實現微觀結構宏觀化。如在課件中對一些復雜的概念，利用Flash動畫做一些直觀的模擬，從而有利于學生的掌握。
2．發揮學生的主體作用。課堂教學要以講授、提問、討論、布置思考題、查找資料等方式相結合，充分利用網絡信息資源，精心進行研究型教學。如在部分內容的課堂教學中，先用 2/3時間講授基本理論和基本概念，然后提出一些針對性的問題，組織學生分組看書討論，最后推薦1名代表回答教師提出的課堂問題，教師再做一個小結。多種教學方法相結合，能激發學生的學習興趣，充分發揮學生的能動作用。
轉貼于
3．指導學生開展“第二課堂”。針對細胞生物學的研究熱點，給學生提供一些信息，指導他們走進圖書館與上網，選擇與課程內容相關的專題進行研究，在此過程中學會主動獲取知識、應用知識、解決問題；并通過自主學習、相互討論、查找資料等獲得對相關知識的進一步認識和解決問題的親身體驗，并將其研究結果或成果寫成研究論文。這種變封閉式為開放式、變知識教育為能力培養的學習模式，能培養學生研究性學習的興趣和能力，引導學生的發散思維，增強學生參與知識建構的積極性和自覺性。
三、充分挖掘學生自主學習的積極性
提升學生的自主學習能力，提高發現問題和解決問題的能力，發展創新精神，實現“學會學習”是研究型教學的重要內容。要培養學生濃厚的研究興趣、探究精神及學習過程中的批判精神，開掘學生的創新能力，制定合理的知識結構策略，嘗試相關知識的綜合應用；改革抑制學生個性發展的“三中心”的傳統教育模式，建立一個互動的、以學生為中心的教學過程，培養學生的自信、自主、自立精神和學生在學習中的主體作用；學會溝通、合作與分享，培養協作精神和團隊精神，培養與他人合作意識及合作能力；學會利用網絡收集資料、篩選分析、歸納信息資料，培養獲取信息分析處理信息的能力，激活各種學習中的知識儲量；提升教師對研究型學習的指導能力，建立新型的師生關系，營造良好的研究型學習外部環境。
四、全面建立課程成績綜合考核體系
1．改革考試命題方法。根據細胞生物學教學大綱，精心編制細胞生物學試題，同時向學生征集試題，從中篩選好的題型作為考試試題，以此督促學生對所學內容系統地復習。試題的內容既包括基本知識、基本概念，又涉及到主觀發揮題和部分考研熱點試題。試題庫結構合理，知識覆蓋面大，理論聯系實際，對于改變死記硬背和克服考試作弊將起到重要作用。
2．改革考核形式。課程考核貫穿整個課程的學習過程。課程成績包括考試成績(50％)、實驗成績(30％)、平時成績(20％)。實驗考核包括兩部分：(1)平時考核。根據學生平時預習、操作、實驗結果、實驗態度和實驗報告情況，給出一個平時成績，占實驗考核總成績80％；(2)實驗技能考試。實驗課結束后進行一次綜合實驗技能隨堂考試，根據其操作情況當場給出成績，該成績以20％計入實驗考核總成績中。平時成績包括上課考勤、預習、提問、作業、課程論文等情況。綜合考核辦法能客觀實際地反映學生對該課程的學習情況，改變過去僅由一次考試決定成績的弊端。
總之，研究型教學模式是教師在教學過程中創設一種類似于科學研究的情境和途徑，使學生在教師指導下，以類似科學研究的方式獲取知識和應用知識，學生通過自主學習來探討、研究或解決某個或某些特定的問題，從而促進學生主動學習和探索學習，提高學生綜合素質。
參考文獻
[1]于海濤，張淑玲.提高醫學細胞生物學教學質量的做法與體會[J].齊齊哈爾醫學院學報，2001，(11).
[2]劉靜，劉艷平等.淺議細胞生物學理論教學的技巧[J].基礎醫學教育，2002，(3).
一、引言
細胞生物學是生命科學中一門重要的分支學科。細胞生物學主要從細胞的不同結構層次以及細胞間的相互關系來研究細胞生命活動（生長、分裂、分化、遺傳變異、運動和興奮、傳導、衰老和死亡）的基本規律。從生命結構層次來看，細胞生物學位于分子生物學和個體生物學之間，同它們相互銜接、相互滲透。因此，從這一意義上來說，細胞生物學是一門承上啟下的學科，和分子生物學一起同是現代生命科學的基礎，并廣泛滲透到遺傳學、發育生物學、生殖生物學、神經生物學和免疫生物學等學科的研究中，和農業、醫學、生物高新技術發展有著密切的關系，是生命科學的重要支柱之一[1]。
目前，國內已有過百所高校開設了細胞生物學專業，細胞生物學專業的培養目標是“使學生既掌握本學科的發展簡史和前沿領域，又掌握細胞生物學的基礎知識、基本概念和基本理論，使學生受到基本科學思維訓練，同時使學生學會學習，具有自我開拓可獲得知識和利用信息的能力。要求學生牢固掌握細胞的基本結構和功能及各細胞器間的關系的基本知識，并且能夠掌握和了解細胞生物學的熱點課題的現狀和未來的發展趨勢，包括生命信息流和細胞信息網絡的研究、信號傳遞與細胞識別、神經活動的細胞及分子基礎、蛋白質的加工與分選、發育的分子機制及遺傳控制、細胞增殖、調控與編程死亡等，使學生對認識細胞的生命活動具有強烈的追求和探索精神，善于從生命現象探求其內在規律，能夠運用現有的細胞生物學知識去研究生命科學中與細胞生物學有關的課題。”[2]當前，許多高校開設的細胞生物課程，針對學生綜合能力的培養還不夠，同時，缺乏專業性與系統性。本文針對本校細胞生物學課程存在的問題，在學校教改項目的支持下，探索“授之以魚，不如授之以漁”的優化細胞生物學教學體系，融知識傳授與能力培養為一體的教學新模式。
二、細胞生物學教學內容的優化
《細胞生物學》的內容涵蓋植物、動物、細菌等多種生物，并且與其他學科內容交叉滲透廣泛，因此教學過程中，容易導致主線不清晰，層次紊亂，內容繁雜等問題。在教學過程中，要使學生在腦海中建立起一個較為牢固的細胞生物學的知識體系和網絡，這就要求在一線教學的我們更多地考慮授課的內容。
（一）突出重點，避免重復
細胞生物學課程內容涉及到微生物學、生物化學、植物生理學、動物生理學、遺傳學和普通生物學等學科，這些專業課的內容在授課的時間上不一致。為了有效避免與先行課程中所講授的內容出現重復，并且游刃有余地突出本課程在此知識點上特有的重點，必須對教學的內容進行優化。首先在教學的過程中應該掌握每個章節的內容與哪門課程的知識點重復；其次應了解與此知識點重復的課程的授課時間是否早于此知識點。若是，則在教授此知識點時，與細胞生物學不相關的內容則一帶而過。若否，則建議在傳授此知識點時，即使此內容與細胞生物學的內容相關性不強，但為了方便學生更加深刻地理解此知識點，則應簡單介紹。比如在介紹線粒體和葉綠體這兩個章節的內容時，電子傳遞鏈、氧化磷酸化和光合磷酸化的內容在生物化學課程中是作為重點講授的內容。因此，在細胞生物學課程中，若學生已經具備了此知識點，則在講課的過程中，我們應當簡單提及此知識點，而重點闡述線粒體與葉綠體的結構與化學組成、其上蛋白的定位、代謝自主程度，核基因對其控制及其起源等。又比如細胞核與染色體章節中，在分子生物學和遺傳學的內容中，都重點闡述了此部分內容，因此在細胞生物學課程中，僅做簡單介紹即可。這樣，使本學科與其他課程的知識緊密銜接又避免了不必要的重復，在有限的學時內，將重點內容最大化地傳授給學生。
（二）貫穿前沿內容，貼近時展
細胞生物學是一門實驗科學，科學在日新月異地發展，而我們的課本卻并不能時刻地更新以順應科學的發展。因此，這就要求我們的細胞生物學的教師不能因循守舊，只顧及課本的基礎知識點。我們必須站在科學發展的前沿，掌握本領域科技發展動態，并將此動態轉化為知識點的內容，及時傳遞給學生，激發學生對科研的熱情，吸引其注意力。近年來的諾貝爾醫學或生理學獎絕大多數都頒給了細胞生物學相關的研究領域，例如今年的獎項頒發給了日本科學家大隅良典，贊揚其在細胞的自噬作用方面的卓越貢獻。當我們在傳授“溶酶體的自噬作用”這一內容時，我們可以將此例先呈現出來，吸引學生的注意力，再將要講授的知識點加以闡述，以便于學生對知識點的理解和記憶更加牢固。
（三）啟發引導，對知識點適當延伸
改變傳統的“教師在講臺上照本宣科，學生在臺下死記硬背應付考試。”的僵化做法。在傳授學生知識時，我們教師應該多用“問題導入法”來引出知識點，并讓學生根據他們現有的知識，在腦海中搜尋相關的解釋。這一方面讓學生積極參與課堂之中，最重要的是讓學生學會思考問題，比如在講授“細胞的大小及體積恒定”這一小節時，可以先讓學生思考一個問題：人和小鼠相應的器官都是由細胞組成的，比如心、肺、脾臟等，但是人的這些器官都比小鼠大很多，那么這到底是由于細胞的數量造成的，還是由于細胞的大小不一造成的？另外，每個知識點發?F過程的背后都是有很有趣的小故事，在傳授這些知識點之前，我們教師不妨先講述一下這些小故事，從而激發起學生發現新知識的熱情和動力，幫助學生學會預測、預見和構想未來事物的發展變化，不斷增強學生的自覺性和創造性。
三、教學手段和方法的優化
在慕課和微課逐漸發展壯大的大背景下，我們教師應該通過整合網絡上優秀的資源來進行授課。雖熱目前慕課和微課的資源并不能完全涵蓋整個細胞生物學的所有知識點，但部分已經成型。在上課前，我們可以讓學生通過自學的方式先對知識點進行預習，通過上課提問的方式來了解學生學習的動態，這樣可以有效避免因為教師“填鴨式”的授課讓學生出現學習上的“惰性”。在上課時，我們可以通過“自學―討論―總結”的教學模式來激發學生對學習以及探索的熱情。
四、改革考核方法
??下，各個院校最常用的考核方式局限于期末考試，這樣帶來的不可避免的一個問題就是，就算學生平時不怎么學習，只要在期末前幾天突擊一下，也可以取得一個不錯的成績。為了提高學生的綜合能力，我們應當改變考核方式。考核應貫穿于整個課程學習之中，如布置課程論文就是一個提高學生綜合能力的方法。在部分知識點或者章節講授完成之后，給出一個研討題，讓學生以團隊的形式共同查閱相關的文獻，最終以PPT或者以課程論文形式進行專題交流研討，這樣不僅提高了學生的論文查閱能力、團隊協作能力、語言表達能力，還提高了學習的主動性，對科研訓練和畢業設計也將起到很大的作用。
【關鍵詞】細胞生物學；教學模式；
【前言】細胞生物學是生命科學中既基礎又前沿的一門學科，它是我國基礎學科發展規劃中的四大基礎學科之一[1]。細胞生物學是生命科學各個分支學科在細胞層次上的交匯，它從顯微、亞顯微和分子水平對細胞的各種生命活動開展研究，進而探討人體細胞結構、功能、發生、發展、衰老和死亡的生命活動規律及發病機理，是高等醫學院校的核心主干課程之一。
進入21世紀以來，細胞生物學的研究發展迅猛，新知識、新方法、新成果層出不窮，傳統的以教師為主的課堂教學模式已無法滿足新形勢下培養高素質人才的要求[2]。如何在有限的課堂教學學時內，切實提高教學質量與效果，讓學生在完整系統地掌握細胞生物學基礎知識的同時，及時了解細胞生物學的最新研究進展及其在臨床醫學中的應用，是目前亟待解決的問題。因此，對現有的教學手段和方法進行優化與改革，探索出符合時代要求的新的細胞生物學教學模式勢在必行。
1、高等醫學院校細胞生物學的教學現況
目前，大多數醫學院校的細胞生物學理論教學存在兩個主要問題：一是學時少，二是內容繁雜、抽象、枯燥且知識點瑣碎。作為醫學基礎的必修課程，我校的細胞生物學安排在大學一年級的第二學期，理論授課采用大班（130人左右）傳統的講授式教學法（LectureBasedLearning，LBL），即以教師為中心，以系統授課為導向的教學方法，這一方式雖可以系統講解基礎知識，但不利于學生自主學習能力的培養[3-4]。而病例教學法（CaseBasedLearning，CBL）是以典型病例為先導，將臨床與相關基礎問題相結合，以學生為主體的啟發式教學方法[5-6]。這種教學方式雖能克服LBL的不足，提高學生的學習主動性和積極性，但是否適合在超過百人的大班授課過程中實施，仍有待商榷。針對我校現存的細胞生物學的教學現狀，我們采用CBL與LBL相結合的教學方法，以期探索出適合我校的切實可行的細胞生物學教學模式。
2、引入臨床案例，提高學生的學習興趣
我校臨床醫療專業的細胞生物學理論教學只有28學時，學時相對緊張，因此我們在授課方式上采用靈活多變的教學模式。對于教材中理論性較強，通俗易懂的知識，仍采用傳統的LBL方式講授，而對于一些難點、重點且與臨床結合緊密的知識點則采用CBL模式。在CBL教學過程中，案例的選擇與問題的設計是關鍵。教師在備課過程中，搜集與授課章節密切相關的常見病例，查閱文獻資料，對病例進行適當的修改和補充，進而編寫成教學病例，并設計相關問題。例如在講授細胞膜物質運輸時，引入“家族性高膽固醇血癥”，引導學生學習受體介導的胞吞作用；利用“矽肺”病例，講解溶酶體膜穩定性的重要；通過囊性纖維化（CysticFibrosis，CF）病例分析，引導學生學習蛋白質在內質網腔中正確折疊的重要性。CBL改變了傳統的教師講、學生聽的教學模式，學生成為案例分析和課堂討論環節中的主體。學生通過學習、研究案例來掌握基礎理論知識，變抽象為具體，而不再是死記硬背單一的知識點，這充分調動了學生學習的主觀能動性，提高了學生的邏輯推理能力，同時也促進了其分析問題、解決問題能力的逐步提升，對學生綜合素質的培養及日后從事臨床工作頗有益處。
3、多媒體教學和網絡學習相結合
醫學細胞生物學的某些理論知識相對抽象、晦澀，因此在以LBL為主進行授課時，PPT課件的制作至關重要。我們力求在每一章節的授課過程中將圖片、動畫與視頻相結合，圖文并茂，充分調動學生的學習興趣，從不同的角度吸引學生的注意力。在充分利用多媒體這一教學手段的同時，我們還利用學校覆蓋全面的無線網絡，將教學過程延展到校園的每一個角落。目前，我校的細胞生物學已成功獲批遼寧省精品資源共享課，課程建設已順利完成。因此，教師可以將教學網站提供給學生，方便學生及時查閱PPT課件、課后自測習題、拓展學習等教學相關資料。同時，我們的SPOC網絡教學平臺也于2018年3月建設完成并投入使用，該平臺的應用進一步夯實了網絡教學基礎，也在一定程度上解決了課堂教學學時緊張的問題。另外，我們還建立了細胞生物學教研室的教學公眾號，定期推送細胞生物學研究的最新進展，課后教師和學生還可以利用微信群和QQ群進行交流與學習的互動。
4、優化理論教學內容，拓展研究型課堂
作為醫學基礎課程，細胞生物學與生物化學、生理學等其他課程的內容有部分的重疊和交叉，為了避免不必要的重復，保證細胞生物學與其他課程知識的緊密銜接，教研室與相關課程的授課教師進行溝通，刪減醫學細胞生物學與其他學科的部分重復內容，合理安排教學章節。同時，在教學過程中有選擇地補充了與本課程密切相關的科研進展，引導學生利用課外時間查閱相關文獻，了解本學科最新的相關研究進展，逐步深化、拓展研究型教學，提高他們自主學習的積極性和主動性。
5、反饋與評價
在2017年、2018年學期末課程結束后，我們連續兩年分別在2016級和2017級臨床醫學專業的260名學生中發放調查問卷，對教學過程和教學效果進行評價。問卷發放260份，收回有效問卷254份，有效回收率為97.7%。通過對問卷進行整理分析，得出以下調查結果：95.8%的學生認為開設細胞生物學課程非常必要或有必要；95.5%的學生認為非常必要或有必要建立網絡教學平臺；98%的學生認為在教學中介紹臨床相關知識非常必要或有必要；97.4%的學生認為非常必要或有必要在教學中介紹相關的研究進展和熱點問題；87.7%的學生喜歡并接受CBL與LBL相結合的教學模式，其中有92%的學生認為這種教學模式可以充分激發自己的學習興趣，但有21.4%的學生認為這種教學模式在對基礎知識的系統掌握和理解方面無顯著促進作用；87%的學生認為CBL與LBL相結合的教學模式可以明顯提高或提高自學能力在調查中，學生還結合自己的體驗對細胞生物學的教學提出了一些建議和意見，也在一定程度上反映了我們在教學方面存在的不足和問題。
綜合分析調查結果和學生提出的合理化建議、意見，我們將采取下列改進措施：由于授課對象是大一學生，學生相關的專業知識儲備不足，因此在選擇課堂教學案例時，應盡量選擇典型而淺顯的病例，并請教臨床的醫生，進行更為準確的描述，重新撰寫案例分析，結合實際教學情況完善教學案例素材；課堂教學及時補充與案例相關的知識點，逐步提升學生自主學習的主動性和積極性；進一步完善網絡教學平臺建設，并配備專業人員進行平臺監管，真正實現師生時時互動，充分發揮網絡資源的空間延展性。
總之，教無定法，因材施教。教學工作就是一個不斷優化的過程。在與學生的交流和互動過程中，我們將不斷總結反思，探索前行，選擇真正適合學生的教學模式，不斷完善教學過程，切實提高教學質量，培養學生成為符合時展需要的新型醫學人才。
【生物博士論文參考文獻】
[1]付燕燕，陳彥，吳健，等.醫學細胞生物學實驗教學改革的幾點思考[J].基礎醫學教育，2015，17（2）：135-136.
[2]楊利艷，王祎玲，馬娜.細胞生物學研究性教學模式的探索與實踐[J].教學研究，2013，36（6）：65-67，77.
[3]劉鴻業.CBL聯合LBL教學模式在普通外科護理學教學中的應用[J].衛生職業教育，2015，33（2）：85-86.
